基因新法提升蛋白質產量 耶魯研究助攻多囊性腎病治療

【記者林煜軒／綜合外電】耶魯大學（Yale）研究團隊近日發現一種新的基因方法，能有效增加特定蛋白質的生產，為治療顯性多囊性腎臟病（Autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD）帶來新希望。

顯性多囊性腎臟病是一種最常見的遺傳性腎衰竭原因，患者腎臟會逐漸長出充滿液體的囊腫，這些囊腫不斷擴大，最終取代健康的腎臟組織，導致腎功能逐步衰退。在多數患者體內，此病因基因突變導致多囊性蛋白-1（polycystin-1）數量不足所致。

過去研究顯示，即使多囊性蛋白-1的水平僅適度增加，也能帶來治療效益並減少囊腫形成。耶魯醫學院（Yale School of Medicine）助理教授惠特尼·貝斯（Whitney Besse）與其實驗室副研究員李執古（Zhigu Li）領導的團隊，受一場 Yale Rare Disease Seminar Series 研討會啟發，將研究焦點轉向「上游開放閱讀框（uORFs）」——這是一種位於基因主要蛋白質編碼區前方的短基因序列。他們假設 uORFs 可能會限制多囊性蛋白-1的生產。

李執古表示，他們的模型證明這些 uORFs 就像是多囊性蛋白-1生產的「轉譯煞車」。研究團隊發現，透過干擾這些 uORFs，能夠讓多囊性蛋白-1的水平在體外（in vitro）和體內（in vivo）實驗中增加約兩到四倍。這種蛋白質水平的提升，成功阻止了具有多囊性腎臟病傾向的小鼠體內腎囊腫的發展。

惠特尼·貝斯指出，這項發現為基因療法提供了不同的思維。許多基因療法是透過抑制或剔除基因來減少蛋白質生產，但對於具有活躍 uORFs 的基因，阻斷這些序列反而能增加基因表現。目前，團隊正在探索 RNA 類基因療法，例如 antisense oligonucleotides (ASOs)，來阻斷 uORFs 並增加細胞內多囊性蛋白-1的表現，並計劃在小鼠模型中進一步測試。

這項研究成果獲得了 Yale Ventures 的支持，協助惠特尼·貝斯及其團隊申請專利。研究人員的下一步將是確定哪些患者最可能受益於此方法，並優化能有效阻斷 uORFs 並抵達腎臟的療法。