日本開發心臟衰竭體外模型　揭示治療新方向

【記者蔡佳穎／綜合外電】日本藤田醫科大學（Fujita Health University）Shugo Tohyama教授與谷英典（Hidenori Tani）資深助理教授領導的研究團隊，成功在培養皿中利用人類誘導性多功能幹細胞（hiPSCs，一種可分化成多種細胞類型的幹細胞），培養出高品質的心肌細胞。他們進一步以此細胞建構出「舒張功能障礙型心臟衰竭」（HFpEF）的人體工程化心臟組織（hEHT）模型，為全球數千萬心臟衰竭患者的治療帶來新曙光。

HFpEF是一種心臟收縮功能正常，但舒張（放鬆）功能受損，無法充分填充血液的心臟疾病。此病症影響全球逾3000萬人口，卻缺乏有效的治療選項。研究團隊在調整培養基中葡萄糖和脂肪酸濃度時，意外發現過量的脂肪酸會對心臟組織的舒張能力產生負面影響，這啟發了他們對HFpEF病理機制的研究。

研究人員從hiPSCs誘導出心肌細胞，並利用來自豬心臟的膠原蛋白，建構出成熟的三維人體工程化心臟組織（hEHT）。隨後，他們將這些組織在含有高脂肪酸及一氧化氮合酶（NOS）抑制劑L-NG-nitroarginine methyl ester（L-NAME）的培養基中培養，並加入心外膜細胞、內皮細胞（ECs）和巨噬細胞等輔助細胞，成功模擬出具備正常收縮功能但舒張功能受損的HFpEF-hEHT模型。

此模型展現了HFpEF在分子與基因層面的多項關鍵特徵，包括NT-proBNP和NPPB mRNA水平升高、鈣離子轉運相關基因（RYR2、SERCA2A和PLN）表現減少、纖維化相關基因增加，以及膠原蛋白和肌聯蛋白（TITIN）變得更僵硬。此外，HFpEF-hEHT模型中也觀察到炎症反應增加。

研究團隊隨後針對六種藥物進行測試，結果發現僅有恩格列淨（Empagliflozin），一種第二型鈉-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑（SGLT2i），能部分預防舒張功能障礙型心臟衰竭的發生。其他測試藥物，如血管收縮素受體/腦啡肽酶抑制劑、可溶性鳥苷酸環化酶活化劑等，對hEHT的舒張時間沒有影響，而高極化活化環狀核苷酸閘門通道抑制劑甚至惡化了病情。

轉錄組分析進一步揭示，恩格列淨（Empagliflozin）具有抗炎作用，能部分抑制HFpEF-hEHT中白介素-1β（IL-1β）和白介素-6（IL-6）等炎性分子的增加。這項預防作用的關鍵在於內皮細胞（ECs）的存在。研究指出，內皮細胞中eNOS-NO-cGMP-PKG訊號傳導途徑的抑制，是HFpEF的主要病理機制。恩格列淨（Empagliflozin）透過部分解除這種抑制，並改善細胞對鈉離子（Na+）和鈣離子（Ca2+）的清除，從而發揮其抗炎效果，防止離子在細胞內積累。

Shugo Tohyama教授表示，這項人體HFpEF模型不僅能應用於揭示HFpEF的病理生理機制，還有助於對抗衰老相關研究。他也指出：「預計這項研究將為新治療藥物的開發、藥物療效評估以及HFpEF患者的個人化醫療奠定研究基礎，為未來的進一步研究鋪路。」這項研究成果已於2026年7月16日在《細胞：幹細胞》（Cell Stem Cell）期刊線上發表，並於8月6日刊登於該期刊第33卷第8期。