麻省理工揭肺癌抗藥兩大路徑 KRAS抑制劑面臨挑戰

【記者謝明哲／綜合外電】根據一份由麻省理工學院（MIT）主導的最新研究顯示，肺癌腫瘤已發展出至少兩種獨特機制，以逃避針對KRAS基因突變的標靶藥物。這些研究成果已於昨日（9月30日）發表在《自然-遺傳學》（Nature Genetics）期刊。

肺癌腫瘤，特別是約四分之一帶有KRAS基因突變的肺腺癌，對於針對KRAS-G12C突變的抑制劑產生抗藥性，是當前治療上的嚴重問題。麻省理工學院研究生、研究主要作者之一的卡麗·羅德里格斯（Carrie Rodriguez）表示，雖然這些KRAS抑制劑有時能暫時控制癌症，但大多數情況下，腫瘤最終會復發。

研究指出，腫瘤逃避KRAS抑制劑的第一種常見途徑，是透過獲得額外的KRAS突變來阻礙藥物結合，或增加KRAS基因的複製數量，進而重新啟動其生長訊號。這導致癌細胞再次活躍增殖，使藥物失效。

第二種較不常見但同樣重要的逃逸途徑，是腫瘤改變其細胞身份，從原來的腺癌（adenocarcinoma）轉變為鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma）。這種「細胞身份轉換」讓腫瘤對KRAS訊號的依賴性降低，從而使KRAS抑制劑失去效果。卡麗·羅德里格斯解釋，這種轉變途徑多元，可能是由於失去定義肺部細胞譜系的轉錄因子，或是SOX2或DeltaNp63等鱗狀細胞調節因子過度表現所致。

這種從腺癌轉變為鱗狀細胞癌的過程，主要與Nkx2-1基因的缺失和/或DeltaNp63轉錄因子的活化有關，SOX2轉錄因子也在其中扮演推動角色。丹那-法博癌症研究所（Dana-Farber Cancer Institute）於2021年對17名接受KRAS-G12C抑制劑治療的肺癌患者進行分析，發現大部分腫瘤都出現了次級抗藥性突變，但有兩例並非如此，這突顯了除了基因突變外的其他抗藥機制。

博士畢業生、研究另一位主要作者Nicolas Mathey-Andrews指出，這種根本性的轉變過去所知甚少，團隊很高興能成功建立模型進行研究。抗藥性的鱗狀細胞腫瘤會關閉KRAS訊號傳導，或大幅降低其活性，轉而透過其他途徑生長。泰勒·傑克斯（Tyler Jacks），科赫綜合癌症研究中心（Koch Institute for Integrative Cancer Research）主任認為，了解這些抗藥機制，包括細胞譜系的轉換，對於開發能延長藥物療效的新治療策略至關重要。未來研究將利用這些模型深入探討組織學轉化的過程，並尋找潛在的治療靶點，最終可能透過結合針對這兩種抗藥途徑的療法，來延緩或預防癌細胞產生抗藥性。

參考來源

• Lung cancers evade KRAS-blocking drugs through two distinct…（LavX News）