早期乳癌面臨分子抗藥性挑戰　ctDNA檢測有望助攻精準醫療

【記者蔡佳穎／綜合外電】早期乳癌患者在治療後仍面臨復發風險，其中約有兩成會發展為遠端轉移，屆時病情將難以治癒。隨著醫學進展，如何有效偵測並對抗「分子抗藥性」（腫瘤細胞抵抗治療的能力），成為提升患者長期存活率的關鍵。近年來，「循環腫瘤 DNA」（circulating tumor DNA, ctDNA）檢測技術的應用，為克服這項挑戰帶來一線曙光。

乳癌主要分為荷爾蒙受體陽性（HR陽性）與HER2陽性等亞型，HR狀態與HER2狀態是分類與治療的基礎。儘管HR陽性早期乳癌患者接受內分泌治療，其復發風險在診斷後兩年內仍最高。癌細胞在初期治療後殘存下來，形成「微量殘餘病灶」（minimal residual disease, MRD），這些病灶即使在長達5至10年的輔助內分泌治療後，仍可能發展出分子抗藥性，導致腫瘤復發或轉移。

最新的研究發現，腫瘤對治療產生抗藥性的生物學機制是動態變化的。例如，一項針對內分泌治療後ER+乳癌患者的研究顯示，抗藥性腫瘤細胞可從雌激素依賴轉向其他生長因子受體（growth factor receptor）或JNK訊號通路（JNK signaling）來逃避治療。此外，ESR1基因突變，以及MYC相關與mTOR訊號通路的同時活化，都可能進一步促進腫瘤存活與生長。

目前，Oncotype Dx、MammaPrint、EndoPredict、Breast Cancer Index等多基因檢測工具，透過分析腫瘤基因表達模式，提供預後和預測資訊，仍是早期乳癌，特別是HR+/HER2-型乳癌管理的重要基石。然而，醫界現正積極探索互補策略，包括低侵入性的「液態切片」（liquid biopsy），希望能提供額外的預後和治療反應洞察。其中，利用全基因組定序的ctDNA檢測，有望成為偵測MRD和監測治癒性治療後復發的工具。

超靈敏的「腫瘤特異性」（tumor-informed）ctDNA平台，能追蹤患者特定的基因變異，即使腫瘤脫落量極少，也能提高偵測敏感度，有助於發現治療後殘存的病灶。多項研究數據已證實，ctDNA檢測出MRD與早期乳癌各亞型的早期復發風險增加有關。根據《Medscape》報導，一項前瞻性研究顯示，ctDNA陽性結果平均比臨床復發早約11個月出現。例如，在ChemoNEAR研究中，所有復發患者都能檢測到MRD，而追蹤76個月後未復發的患者則無。PREDICT-DNA研究發現，若三陰性乳癌患者在術前檢測到ctDNA，其復發機率是未檢測到者的12倍。

儘管ctDNA在預測復發方面展現強大價值，但其在指導治療決策上的角色仍在研究階段。不同檢測平台性能差異大，且尚無黃金標準。最佳的檢測時間點和頻率也仍不確定。更關鍵的是，醫界尚不清楚根據ctDNA檢測結果調整治療是否能實質改善患者存活率。為此，多項前瞻性干預性臨床試驗正在進行，例如c-TRAK TN、APOLLO、ASPRIA、SAFE-DE、SIGNAL-ER-101、HERoes及TREAT ctDNA等，旨在評估ctDNA檢測能否安全地指導治療決策，以延遲或預防轉移。

目前，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology）和National Comprehensive Cancer Network的臨床指南，均不建議在臨床試驗之外常規使用ctDNA檢測，原因在於尚無足夠證據證明ctDNA指導的治療能改善患者預後。歐洲腫瘤學學會（European Society of Medical Oncology）也持類似觀點，強調其臨床實用性仍待驗證。

總體而言，ctDNA目前是偵測早期乳癌微量殘餘病灶的有用工具，有潛力輔助影像檢查、精確評估預後，並找出可能從治療調整中受益的患者。醫學界期待更多前瞻性隨機試驗能進一步釐清，基於ctDNA檢測結果調整治療是否能改善患者預後，從而推動早期乳癌的精準醫療發展。